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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

青岛大学：用好非遗传统文化宝藏【非遗进高校 探索美育新模式】******

　　“老师，我们又拿金奖啦！‘互联网＋’大赛的！”

　　“老师，我被博物馆录取啦！千人取一个！”……

　　青岛大学美术学院侍锦教授经常为学生们一个个喜讯开心不已。

　　“这要感谢非遗传统文化宝库的赋能！”侍锦对记者说。

　　经过多年非遗进高校的实践，侍锦非遗团队构建了五位一体的非遗美育实践教学模式——博物馆实物教学＋调研场景教学＋互动体验教学＋创新实践教学＋项目大赛教学，美育育人的同时，在非遗推广、成果转化、服务社会等方面作出了积极探索。

　　教室就是博物馆

　　侍锦是一个资深的民间工艺品收藏家。从一个古朴的鱼盘开始，至今他已有了近万件藏品，这是他实物教学的宝库。

　　“这只墨盒的精巧，这匹鲁锦的纹样，只有摸到实物，才能切实感受它们的美。”侍锦对记者说，尝到了非遗实物教学的甜头，他在这条路上坚持了30多年，带领团队创出了非遗“沉浸式实物”教学模式。

　　2019年年底，青岛大学在浮山校区图书馆寸土寸金的四楼辟出1000多平方米，建立了教学型的民间工艺美学馆，开国内高校之先河。侍锦和团队花费30多年心血淘来的万件民间工艺品安放在此，向全校开放。

　　大到千工床、织布机，小到泥老虎、银首饰，气韵饱满的鱼盘、精妙绝伦的柜奁、图腾绚丽的织物，或厚重或轻灵，或热烈或朴拙，美学馆万件藏品，让穿越时空的美扑面而来……

　　每个学子都可以推门而入，领略先人的审美智慧、匠人精神和对美好生活的追求，触摸中华传统文化的根系脉络。

　　这里不仅是一个博物馆，更是学校综合素质教育和美育教育基地。

　　这里是青岛大学的《民间美术》《传统纹样》等专业课的教室：立体“沉浸式”的教学空间，润物无声，触手可及的非遗之美，让中国特色融入学生的血脉；

　　这里是全校通识课《中国传统手工艺鉴赏与实践》的课堂：扎染、活字印刷、布老虎、甲马印画……同学们在实践中深刻感受非遗魅力，提高审美认知；

　　这里是面向校内外的非遗传播大讲堂：剪纸、花鸟字、刺绣、印染、衍纸、焗艺、木版年画和拓印等非遗传承人被请进来做老师，让学生直面民间高手；

　　这里是非遗美育教学的研究中心：田野考察拍摄的图片、搜集的资料、收集的民艺实物、研究数据等构建了系统的课程体系。近年来，获批非遗相关课题立项20余项。

　　非遗滋养，专业课受益

　　近几年，团队所任教专业连续4年有学生考取清华美院研究生。“录取的学生，不仅在于绘画功底和表现技巧强，更因为他们有深厚的文化功底。”

　　非遗的底色，让学生就业优势凸显；陈宇被上海博物馆录取、张玉被滕州市文化馆录取、孙建鹏被青岛市市南文化馆录取……

　　在非遗团队老师的指导下，近几年学生们捧回200多项各类大奖。

　　团队成员彭卫丽副教授的研究生荆兰淇，作为《匠染织梦——齐鲁纺织非遗助力乡村振兴的践行者》项目负责人，刚刚抱回第八届“互联网+”大学生创新创业大赛省赛金奖、国赛铜奖。

　　“老师的悉心指导和非遗元素的优势让我们底气十足。非遗让我受益良多，下一步我会围绕非遗展开自己的毕业研究。”荆兰淇对记者说。

　　高校，担起非遗薪火相传的使命

　　“这些年，我带了50多个研究生，有30多个在学校工作，他们继续在学校传播非遗文化，成为非遗传播的‘点灯人’。”侍锦满面春风。

　　团队的顶梁柱彭卫丽，是侍锦2002届的研究生，在教学、科研成绩斐然的同时，指导学生拿回100多个大赛奖项。

　　“读研究生期间，我接触到非遗，被其无穷的魅力吸引，确立了自己教学与科研的方向。”彭卫丽对记者说，“在非遗文化的滋养下，学生们的品质、技能、创新意识都得到提升，我由衷地高兴。我要把优秀传统文化的接力棒不断地往下传。”

　　很多同学成为非遗发烧友，加入非遗推广的队伍；毕业的学生经常来电话通报自己发现的民间工艺宝贝……

　　依托博物馆，青岛大学担起了非遗美育传播的社会责任。近年来，举办非遗展览20场次，非遗讲座45场次，公益实践体验100余场次……

　　2020年团队受青岛市文旅局委托，全面普查市级以上207项非遗项目，开展“青岛市非物质文化遗产名录手绘图典”项目的普查、调研、书籍设计等工作。

　　2022年，青岛大学民间工艺美学馆获批山东省非遗研究基地，侍锦获“2020山东非遗年度人物”殊荣。

　　非遗，高校美育育人的宝藏

　　“每一件值得留存的非遗工艺品里，都蕴含着制作人的生活态度、工匠精神。所以，非遗是美育也是德育。”侍锦深有感触。

　　借助非遗蕴含的深厚文化内涵，引导学生民族自信、家国精神、正确的价值观，这是非遗团队“崇德尚美”的育人理念。

　　第一节课，同学们要介绍自己家乡的非遗元素；放假时，调研家乡非遗文化。随着课程的深入，越了解越热爱，同学们的文化自信、家国情怀慢慢地培养起来。

　　在西柏坡、沂蒙山等地方调研，让学生接受红色文化熏陶；田野考察采访时，民间工艺传承者的自身经历会给学生上一堂最生动的思政课……

　　侍锦讲授的《民间美术》早已是省级一流课程，课程蕴含的非遗思政内容，提升了课程的含金量。

　　美术学院2017级吴茂林同学的故事，让人看到了非遗美育育人的能量。

　　一入大学，吴茂林便跟随侍锦参与创办云贵印染工作室。连续保持全系双第一成绩的同时，他在百余项大赛中取得优异成绩，是一个勤奋的非遗推广志愿者。

　　身为“全国百名大学生就业创业人物”，他搭建了“非遗+”创新创业团队，公司开得红红火火。毕业后，他却选择去新疆做一名武警。

　　电话中他对记者说：“在走访调研中，沂蒙精神深深震撼了我，更加坚定了我的参军梦。未来，我将用在非遗团队领悟到的努力和严谨去实现更多的价值。”

　　让非遗活起来，服务社会

　　美学馆设立文创工作室，致力于教育研学、文创设计、助力三农，形成“教、研、产、创”一体化实践平台，为非遗的传承和创新发展、成果转化开创了新路径。

　　“你看，就是在馆藏的这款木质食盒的基础上，学生受到启发，为企业开发了一款点心包装盒，获得了大奖。”团队成员田鑫老师介绍说，每年学生的非遗元素毕业设计作品，很多都会受到相关厂家的青睐，直接买走。

　　2021年，美学馆参与组织协办青岛市首届非遗＋文创设计大赛，并推出“青岛非遗礼”“青岛有礼”“英气楼糕点”“植秀堂驻颜面膜”等非遗相关文创产品，推动了地方非遗文化发展。

　　近几年来，非遗团队联合企业、政府等诸多社会力量，组织策划了非遗进乡村、进文旅小镇，打造非遗工作坊、乡村记忆馆、美丽乡村示范基地等十几处，在非遗促进就业增收、助力乡村振兴方面持续发挥作用。

　　青岛大学美院校友、企业家孙亮，积极参与非遗助力乡村振兴，他请来侍锦团队做指导，建设运营“源乡·和溪廿四节气文创村”，为村民和返乡大学生提供创新创业平台。

　　2022年，侍锦带领彭卫丽等团队成员所做的实践成果《教育引领、文化赋能——“非遗+”助力乡村振兴的新范式》，获得两年一届的第五届山东省文化创新奖。

　　山东省政府颁发的这块铜牌挂在美学馆入口，熠熠生辉。

　　中青报·中青网记者 邢婷 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）